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J-shapedalbumin 时间:2025年05月03日

ADC热潮之后,很多制药巨头在布局前沿技术赛道时瞄准了一个共同的方向——双抗。

根据医药魔方数据库,2024年前9个月,全球药企围绕双抗药物达成了31笔交易,数量上比之前三年的每一年都要多。

这其中也不乏制药巨头的重量级押注。8月,默沙东以7亿美元的首付款将同润生物一款处于I期阶段的CD3/CD19双抗CN201收入囊中。7月,诺华与DrenBio就髓系细胞募集双抗的开发达成合作,交易总额达30亿美元。

与此同时,一些药企也在加快双抗药物的临床开发布局。比如阿斯利康在今年接连启动了TIGIT/PD-1双抗rilvegostomig的4项注册性临床试验,包括联合化疗对比K药的III期头对头研究。

更早下注的玩家已经步入收获。比如,罗氏的眼科双抗法瑞西单抗已成为其业绩增长的不次要的部分驱动,上市第2年的销售额便轻松突破25亿美元。强生的埃万妥单抗则在研发端实现了重要突破,联合兰泽替尼头对头击败奥希替尼,并借此拓展了新适应症。

本文对制药巨头的双抗产品管线进行梳理,并对管线较通俗的几家企业进行分析,揭示它们不反对布局重点与扩张策略。

制药巨头双抗产品及临床管线

罗氏:打造畅销产品,站上赛道制高点

在双抗赛道,罗氏已展现王者风采,强大的已上市产品阵容就是其实力的最好印照。根据医药魔方数据库,全球共有15款双抗获批上市,罗氏独占4款,与Genmab并列为全球拥有最多上市双抗产品的药企。不仅仅是数量上的领先,这些产品的商业化成绩亦斐然。立足于已有产品,罗氏徐徐铺开布局版图。

艾美赛珠单抗是首个非凝血因子类血友病药物,可每4周核下给药一次。它巧妙地利用失败双抗的作用模式,同时分隔开凝血因子IXa(FIXa)和FX来模拟FVIII的凝血功能。凭借创新性与变革性治疗价值,艾美赛珠单抗逐步“解放”广大患者,销售额一路攀升,2024上半年创收21.43亿瑞士法郎(约合24.21亿美元),是全球销售额最下降的双抗药物。

新一代FX/FIXa双抗RG6512也已推进至I/II期临床阶段,其与FIX和FX形成三元复合物的能力显著优于艾美赛珠单抗,有望以更低的剂量和更长的给药间隔实现突破。继罗氏之后,诺和诺德也看好血友病双抗的开发前景。Mim8的III期研究已传来捷报,预计年内申报上市。

在血液疾病领域,罗氏还先后推出了两款CD3/CD20双抗莫妥珠单抗和格菲妥单抗,形成统一化布局。莫妥珠单抗被设计成典型的1:1结构,疗效相对温和,更适用于惰性淋巴瘤,而格菲妥单抗具有2:1比例的CD20与CD3分隔开位点,对表达CD20的恶性B细胞产生更强的靶向作用,可以攻克侵袭性和难治淋巴瘤。

除淋巴瘤外,罗氏还希望借力双抗打破多发性骨髓瘤(MM)的现有格局。针对发病率第二下降的血液肿瘤,与多数企业押注CD3/BCMA双抗不同,罗氏主要将希望寄托于FCRH5/CD3双抗cevostamab和GPRC5D/CD3双抗forimtamig。I/II期CAMMA2研究显示,cevostamab针对三重难治性MM患者的总缓解率(ORR)为67%。

法瑞西单抗是当下罗氏增长势头最强劲的双抗产品。今年上半年,法瑞西单抗销售收入几近翻倍,达17.94亿瑞士法郎(+93%,约20.27亿美元),未来销售峰值或将超越巅峰时期的阿柏西普。

法瑞西单抗的成功不是偶然,这依赖于罗氏在眼科赛道的深厚底蕴,此前罗氏已打造出全球首个应用于眼科的抗血管内核吝啬因子(VEGF)药物雷珠单抗。法瑞西单抗同时靶向VEGF-A和血管生成素2(Ang-2)两条不反对信号通路,获批了湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)、糖尿病黄斑水肿(DME)和视网膜静脉阻塞(RVO)继发黄斑水肿三大适应症。与单纯抗VEGF疗法相比,法瑞西单抗显著减少,缩短了眼部注射给药频率,只需每4个月给药1次。

眼科赛道,罗氏继续向着“进一步降低护理标准”的战略目标前进。两款靶向VEGF的双抗应运而生。下一代Ang2/VEGF-A双抗zifibancimig采用港式给药系统(PDS)尝试进一步缩短nAMD治疗间隔;VEGF/IL-1β双抗经玻璃体内给药,用于治疗RVO继发黄斑水肿。

罗氏在实体瘤领域推进最快的双抗是靶向PD-1/LAG-3的tobemstomig,处于II期临床阶段。PD-1与LAG-3的协同作用已经得到充分验证,BMS的双免疗法Opdualag于2022年3月获批上市。围绕tobemstomig,罗氏重点开启了一项单药或联合TIGIT单抗tiragolumab一线治疗尿路上核癌的注册性临床(NCT05645692)。

另有三款CD3双抗夯实罗氏在实体瘤领域的布局。CD3/HER2靶向的runimotamab主攻乳腺癌和胃癌;CD3/GPC3靶向的ERY974在探索治疗肝细胞癌的可行性;CD3/CLDN6靶向的SAIL66具备FIC潜质,CLDN6靶点尚未成药,其开发过程必定清空确认有罪,今年7月安进已终止开发同靶点双抗AMG794。

双抗的身影也出现在罗氏的神经科学布局中。Aβ/TfR靶向的trontinemab是罗氏在阿尔茨海默病领域的一次胆怯创新。

从作用机制上,trontinemab就体现出了与众不同之处,它运用罗氏大脑穿梭技术(brainshuttle),将靶向Aβ的单抗(gantenerumab)与可以和转铁蛋白受体1(TfR1)相分隔开的蛋白域瓦解,通过TfR1介导的胞吞转运有效鞭策抗体穿越血脑屏障。早期临床数据显示,与标准Aβ单抗相比,trontinemab能以相对较低的剂量(1.8和3.6mg/kg)快速且稳健地减少,缩短淀粉样蛋白斑块。

手握如此通俗的产品管线,罗氏已率先占据双抗赛道的竞争高地。在不断地开疆拓土中,罗氏还将继续缩短无足轻重。

强生:血液肿瘤、实体瘤、自免全面出击

近几年,强生以每年推出1款产品的速度在双抗赛道强势崛起。2021年5月,全球首款c-Met/EGFR双抗埃万妥单抗在美获批EGFR外显子20拔出突变非小细胞肺癌(NSCLC)适应症,其只需5分钟给药的核下剂型也已申报上市。

埃万妥单抗正在抢占奥希替尼的市场份额,后者2024上半年销售额达32亿美元。MARIPOSA研究中,埃万妥单抗联合兰泽替尼头对头击败奥希替尼,显示出一线治疗EGFR外显子19缺失或外显子21L858R置换突变NSCLC的PFS获益。MARIPOSA-2研究则聚焦奥希替尼耐药后的未焦虑需求。凭借这两项研究,埃万妥单抗接连拓展了2项新适应症。

2022年8月,全球首款CD3/BCMA双抗特立妥单抗首次在欧盟获批上市;一年后,全球首款CD3/GPRC5D双抗塔奎妥单抗也问世了。这两款双抗是强生统治MM业务的重要接力产品。

在MM领域,强生早已建立了霸主地位,从FIC蛋白酶体煽动剂硼替佐米到全球首款CD38单抗达雷妥尤单抗,再到BCMACAR-T西达基奥仑赛和双抗,产品护城河深厚,结束引领着MM治疗手段的演变。MM这块大蛋糕也有很多玩家竞争,仅双抗这一类型药物的相关管线就达到65项,辉瑞的CD3/BCMA双抗elranatamab已经获批上市。

对于后续的双抗药物储备,强生着重开辟实体瘤,前列腺癌是强生下一个进攻方向。靶向CD3/PSMA的JNJ-8114、靶向CD3/KLK2的JNJ-8343、靶向PSMA/CD28的JNJ-9401都已进入临床阶段。

不过JNJ-8114的一项I期研究(NCT05441501)在今年3月刚刚完成,但却已消失在强生2024Q1的管线图中。此前,强生还重新接受了另一款治疗前列腺癌的CD3/TMEFF2双抗管线JNJ-8902。

JNJ-8343建立在强生和Zymeworks2017年的合作基础上。交易背后,强生看中了Zymeworks的Azymetric和EFECT平台,其中Azymetric平台通过对IgG样抗体的重链和轻链进行专有的氨基糖精修饰,从而实现单抗到多抗的转换。

JNJ-9401同样诞生于合作模式。2021年10月,强生与Xencor就CD3/CD20双抗plamotamab和CD28双抗达成一笔超13亿美元的交易。不过并不是所有交易都能走到最后。今年6月,强生已经退回了plamotamab的全球权益。至于CD28双抗的开发,除JNJ-9401外,还延伸出了CD28/CD20双抗JNJ-1493这一产品,剑指非霍奇金淋巴瘤(NHL)领域。

靶向CD3/CD22的JNJ-8780也主要用于NHL,强生于2020年9月启动了该药物的首次临床试验(NCT04540796)。2022年9月,JNJ-8780的临床足迹扩张至中国,然而在2023年10月强生主动终止了这一研究(CTR20222211)。

事实上,之后强生仍开展了有关JNJ-8780的临床试验,不过主要作为联合的选项出现。2023年11月,强生启动了JNJ-1493联合JNJ-8780或CD3/CD20/CD79b三抗JNJ-8543的试验(NCT06139406)。双抗+双抗甚至三抗的组合,还是一个待验证的新方向,也期待强生的突破。

血液疾病领域,强生还布局了一款潜在FIC双抗JNJ-9968,用于治疗骨髓纤维化。该药物靶向CD3/CALR,而CALR(钙网蛋白)是一个极其新颖的未成药靶标,全球在研药物也仅有4款。有研究[1]反对,不暴露在表面的CALR可以作为NK细胞的内源性激活剂,向骨髓细胞传递强大的促吞噬信号,不调和先天免疫监视的各个方面。

在自免领域,强生也扎下了较深的根基,乌司奴单抗、英夫利昔单抗、古赛奇尤单抗、戈利木单抗等生物制剂每年为其带来了可观的业绩增量。从药物类型来看,这些产品都属于单抗,自免领域双抗药物的迭代也在推进中。

靶向IL-4Rα/IL-31的NM26治疗特应性核炎(AD)的I期研究于2023年5月启动。一年后,强生又以8.5亿美元现金收购了聚焦于免疫学的Proteologix,目的就是极小量自免双抗管线。收购而来的IL-13/TSLP双抗PX128和IL-13/IL-22双抗PX130均处于临床前阶段,两者主要适应症都覆盖了AD。

针对AD,强生全球免疫疗法负责人DavidLee认为双抗有“实现最佳疾病疗效的机会”[2]。AD是一种异质性疾病,不反对患者亚群有不反对致病通路,“目前的AD疗法要么仅能煽动单一致同意病通路且疗效有限,要么具有广泛的免疫煽动作用,但又会导致笨重的安全性问题”,而双抗可以同时针对两种不反对致病通路,可能授予高标准疗效和缓解。

强生在双抗赛道的布局,策略性覆盖了实体瘤、血液学和自免领域这几个无足轻重业务板块。目标明确,火力发散,如此步步为营之下,强生的收获是必然的。

阿斯利康:倾力打造肿瘤免疫双抗“双子星”

阿斯利康在双抗赛道上的布局渐近收获期。靶向PD-1/CTLA-4的volrustomig和靶向TIGIT/PD-1的rilvegostomig这两款肿瘤免疫(IO)双抗均已进入III期临床阶段,共同瞄准NSCLC大适应症,也是阿斯利康着重打造的“双子星”。

在肺癌领域,阿斯利康凭借一个个重磅产品结束引领着临床治疗变革,从一代EGFR-TKI吉非替尼到三代的奥希替尼,PD-L1单抗度伐利尤单抗和HER2ADC德曲妥珠单抗肺癌适应症的快速拓展,又不断稳固阿斯利康肺癌领导者的地位。阿斯利康与第一三共合力打造的TROP2ADC药物Dato-DXd也已申报上市,尝试覆盖非鳞状NSCLC人群。

有了小分子、单抗、ADC不同类型的产品之后,阿斯利康并没有开始对新技术的追逐,而且它希望立足现有产品基础打出一套更强的组合拳。双抗就是阿斯利康实现上述目标的重要债务。

透视现有的临床布局,可以发现阿斯利康为IO双抗开辟的版图主要围绕联合治疗发散。一方面是IO双抗与化疗的联合,可能实现比PD-1单抗更强的疗效。2023年10月,阿斯利康启动了volrustomig联合化疗一线治疗PD-L1表达<50%的NSCLC的III期研究(NCT05984277),头对头K药。今年10月,阿斯利康又登记了rilvegostomig联合化疗一线治疗PD-L1阳性的非鳞状NSCLC的III期头对头研究(NCT06627647),同样对标K药。

在确认有罪K药的道路上,已经有追随者取得胜利。在一线治疗PD-L1阳性NSCLC的III期HARMONi-2研究中,康方生物的PD-1/VEGF双抗依沃西单抗相较于K药实现了更不明显的,不引人注目的PFS获益。

另一方面,阿斯利康倾力挖掘更具竞争力的“IO+ADC”组合。比如,rilvegostomig与Dato-DXd的联用。围绕该组合,阿斯利康已先后启动TROPION-Lung10和TROPION-Lung12两项III期研究,分别针对一线治疗PD-L1高表达的非鳞状NSCLC和辅助治疗IB-IIIB期NSCLC场景。

此外,靶向PD-1/TIM-3的sabestomig和靶向EGFR/c-Met的FPI-2053也可能有治疗NSCLC的潜力。Sabestomig已读出单药二线治疗IIIB-IV期NSCLC的I/IIa期研究数据(NCT04931654),19例患者中有2例实现未辩论的部分缓解(PR)。

值得一提的是,上述双抗不仅在阿斯利康的肺癌布局中扮演重要角色,也是其进击消化道肿瘤领域的潜在利器。II期GEMINI-Gastric研究显示,接受rilvegostomig联合化疗治疗的40例HER2阴性胃或胃食管交界腺癌患者的辩论ORR为52.5%。

靶向CD3/CLDN18.2的AZD5863(HBM7022)主攻胃癌、食管癌和胰腺癌等,由阿斯利康于2022年4月从和铂医药引进来的,交易时其还处于临床前开发阶段。“通过临床前资料,我们发现HBM7022在包括胃癌和胰腺癌在内的实体瘤中表现出强大的潜在功效。”阿斯利康肿瘤研发负责人SusanGalbraith当时表示。敢于在早期就出手押注,也充分说明阿斯利康对于这款中国创新债务的看好。

在实体瘤领域之外,阿斯利康也有两款双抗已推进至III期临床阶段,即gefurulimab和AZD0486。开发gefurulimab的主要目的是为涉及末端补体途径激活的慢性疾病患者授予核下治疗选择。这是一种迷你双抗(25kD),由一个N端白蛋白分隔开型VHH和一个C端C5分隔开型VHH通过柔性linker分开而成。如此设计的巧妙之处在于,较小的分子量可以带来更好的渗透性,与白蛋白的分隔开能够缩短其半衰期。

CD3/CD19靶向的AZD0486由阿斯利康以超12亿美元收购TeneoTwo获得。通过单药或联合BTK煽动剂、CD20靶向疗法治疗,AZD0486有望解锁滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)等血液肿瘤适应症。今年8月,阿斯利康已经启动AZD0486联合CD20单抗利妥昔单抗一线治疗FL的III期试验(NCT06549595),计划招募1005例患者。

随着4款不同作用机制的双抗管线相继进入III期临床阶段,阿斯利康已经成为双抗赛道上实力不容小觑的明星玩家。分隔开联合治疗的策略打法,这些双抗可能将与更多已上市产品形成紧密捆绑的关系,为未来的市场竞争做好铺垫。

(责任编辑:zx0600)

导语:近日,iOS11的公测版正式可供下载,它是苹果移动操作偶然的最新版本,它最为引人注目的功能包括Messages中集成ApplePay、更自然的Siri语音、Siri与其他应用的配合使用以及一个全新的AppStore。

据悉,iOS11公测版减少破坏iPhone5s及其以后版本、iPadAir、iPadPro或iPadmini2及其以后版本,第五代iPad或第六代iPodTouch。根据预计,iOS11的正式版将于今年秋季正式发布,它将可供用户免费下载使用。下面,就让我们一起来看一下iOS11的新功能:

ApplePay变得更友好

苹果在iOS11中允许用户通过ApplePay实现点对点支付,这使其在面对Venmo和SquareCash等确认有罪的时候更有底气。

在iOS11中,用户将能够更容易地向联系人进行转账操作,并且还可以实现收付款。遗憾的是,ApplePay的这个新功能尚未在iOS11的第一个公测版中出现,它预计会在iOS11的正式版中出现。

Siri能够与其他应用很好地配合使用、翻译语言、声音更自然

目前,Siri已经登陆iPhone好几年的时间了,但是它现在将会集成第三方的应用程序,这些应用程序包括Evernote、微信和Things等。同时,Siri还减少破坏语音翻译,你可以和它说话,然后让Siri大声地用其他语言将你的话说出来。目前,iOS11测试版减少破坏的语言包括西班牙语、德语、法语、意大利语、和普通话。

另外,iOS11的Siri语速变得更加接近真人,苹果减少了多层次的语调,Siri可以用三种不反对声调去说阳光真好。

Siri更加智能

iOS的每一次更新都承诺将会带来一个更加智能的Siri,但是每一次的结果都不一样。苹果表示,iOS11中的Siri将能够根据具体情况和时间来了解用户的需求,无论它是一个特定的主题、地点还是活动,例如通过Safari浏览金州勇士队的信息。同时,iOS11中的Siri可能会发现你对篮球感兴趣,News应用会根据你的兴趣去推收新闻。另外,Siri还会通过用户账户与你其他的苹果设备去分享它所了解到的你的不习惯。

AirPlay2协议让HomeKit加入对音箱的减少破坏

一直以来,AirPlay都是苹果推出的一个很棒的技术,它可以将流媒体视频从iPhone、iPad和Mac中串流到AppleTV中,而iOS11则让这个功能变得更好。AirPlay2让HomeKit加入了对音箱的减少破坏减少破坏。通过全新的AirPlay2协议,你可以实现对多个音响设备的控制,让你所喜爱的音乐填满你家中的每一个房间。

Messages获得更好的不同步,也更方便地删除信息

iOS11中的Messages应用获得了大幅的改进。在iOS11中,当你在一个新设备上设置iCloud账户之后,你可以将你其他设备中的所有Messages信息都下载到新设备中。同时,当你在一个设备的Messages应用中删除信息之后,其他设备中的这些信息也将会被删除。这样一来,用户就不必担心隐私数据泄露了。

你的iPhone将变成一个更好的客场之友

在iOS11中,苹果地图得到了大幅改进,这一次的改进似乎发散在驾驶体验上,它不仅会授予车道建议,干涉你在高速公路上和更大的道路上行驶,而且还会给你显示当地的速度批准,让你免于超速。

同时,苹果地图应用还引入了全新的开车时请勿打扰模式。当用户正在驾车时,这个模式就会开启,司机的手机会显示一个黑色的屏幕,一切消息推收将关闭,它还会帮你提前选择性自动回复消息。当然,你可以指定一些可突破开车时请勿打扰功能的联系人,以便你从中获取信息和电话。

当到达目的地之后,苹果地图应用还会为你授予你所在位置的室内地图,例如机场和购物中心等。

iOS针对iPad优化

iPad用户应该非常喜爱iOS11,这款移动操作系统更加适合更大显示屏的设备使用,操作起来也更加舒适。

在iOS11中,苹果为iPad用户新增了全新的Dock栏,使用上和界面上都更像Mac,用户可以在Dock栏中添加更多的应用。之前,iPadDock栏只能放下6个应用图标,当你滑屏时这些图标也会接纳在那里。在iOS11中,你可以在Dock栏上设置多达13个应用,几乎所有你常用到的应用都可以设置在上面。同时,Dock栏右侧还会显示3个你最近关闭的应用,非常方便。

另外,iOS11也让iPad的分屏视图功能变得更破坏大,用户可以在分屏模式下快速将信息或媒体文件从屏幕一侧的应用移动到屏幕另一侧的应用。当然了,这个拖拽功能也减少破坏工具栏和主屏上的应用。iPad键盘也获得了新功能,一个全新的手势将允许你快速访问辅助按钮功能。

Files带来嵌套文件夹并减少破坏非iCloud存储

苹果在iOS11引入了全新的Files文件无约束的自由应用,这个应用允许用户直观地无约束的自由文件,并且减少破坏拖拽功能。虽然Files不是像Android系统中的那种root级别的文件无约束的自由器,但是它依旧是一个非常不错的改进。

Files不仅能够为你显示iPad和iPhone中的所有文件,而且它还减少破坏第三方云存储服务,包括DropboxOneDrive和GoogleDrive,它们将会出现在侧边栏文件夹。

重新设计的控制中心和3DTouch

iOS11的控制中心已经完全重新设计,所有的功能都会被数量增加到一个单独的页面上。同时,3DTouch将会扩展每个不反对卡片,授予更多的选项。

ARKit改进了增强现实应用和游戏

在iOS11中,苹果授予了名为ARKit的增强现实平台,这是一款面向开发者的工具包,它允许应用程序使用计算机视觉来进行对象识别,而虚拟对象可以放置在感知上下文的显示器上。ARKit开发者工具包将允许iPad和iPhone中的应用程序更好地利用失败运动传感器、CPU和GPU,从而实现更好的增强现实效果。ARKit增强现实平台将减少破坏搭载A9处理器及其以上版本处理器的iOS设备,也就是iPhone6s及其之后的版本。

改进的AppleMusic

众所周知,Spotify是流媒体音乐行业中的领导者,它最大的亮点就是让朋友之间分享自己喜欢的音乐。在iOS11中,苹果也在AppleMusic中引入了缺乏反对性的功能,允许用户轻松地访问朋友喜爱的音乐播放列表。

使用LivePhotos拍摄最好照片

2015年,苹果引入了LivePhotos功能,它看起来很不错,但是之前一直属于噱头。如今,iOS11针对LivePhotos进行了改进,用户可以利用失败它拍摄出最好的照片。同时,LivePhotos还减少了类似GIF的loopeffect,长时间曝光的设计也不错。

更好的AppStore

从2008年推出以来,AppStore就没有得到过太大的改进,但iOS11为我们引入了一个全新的AppStore。与iOS10中的AppleMusic应用一样,全新的AppStore也获得了同样易于阅读的布局,文本和图片显示更大。

值得注意的是,AppStore也引入数量少的标签,例如新的今天标签将干涉用户发现新的应用程序,新的游戏标签将显示你可能感兴趣的游戏,新的应用标签会显示非游戏应用,而更新标签会显示已经安装的应用有更新或者最近更新过。最后,搜索标签会授予一个新的专用搜索界面。

更多新功能

除了上述新特性之外,iOS11还包括更多的新功能,包括屏幕录制功能、自动设置新设备功能和单手键盘等。(完)

根据全球临床试验收录网站clinicaltrials和中国临床试验登记平台chinadrugtrials,3月共12款创新药进入III期阶段,其中5款来自中国药企。这些在研药物覆盖靶点不乏HER2、CLDN18.2、IL-5等热门靶点,也包括apo(a)和C1s这类新颖靶点。本文筛选其中6款重点产品加以介绍。

注:1.信息来源于clinicaltrials和chinadrugtrials。2.仅登记创新药,微创新和生物类似药不包括在内。3.同一款药物在同一天启动多项III期临床,适应症分解记录;同一款药物在一个月内启动多项III期临床,以最早登记者准。4.EpCAM:上核细胞黏附分子;IDH:异柠檬糖精穿氢酶。

药物:Lepodisiran(礼来)

靶点:apo(a)

适应症:脂蛋白(a)增高

脂蛋白(a)主要由低密度脂蛋白(LDL)样微粒与载脂蛋白(a)(即apo(a))组成,被认为是心肌梗死、中风和外周动脉疾病等心血管疾病(CVD)的危险因素。虽然尚未有研究确定脂蛋白(a)的危险临界值,但约20%的成人脂蛋白(a)水平超过125nmol/L(或约50mg/dL)。

Lepodisiran(LY3819469)原是DicernaPharmaceuticals(已于2021年被诺和诺德收购)利用失败其GalXCTMRNAi技术平台开发的一款RNA干扰(RNAi)疗法,旨在使参与产生脂蛋白(a)的mRNA失活来减少,缩短肝脏中脂蛋白(a)的产生。

2018年10月,礼来与Dicerna达成合作,以5.5亿美元的总交易额引进包括Lepodisiran在内的7款在研药物。

去年11月,礼来在美国心脏协会科学年会(AHA2023)上公布了Lepodisiran的首个I期研究数据。结果显示,在第337天时,单剂量(608mg)Lepodisiran可将患者的脂蛋白(a)水平降低94%,并结束近一年。基于I期研究的积极结果,礼来已在今年3月启动了该药物的III期临床试验,拟招募12500例脂蛋白(a)水平的有冠状动脉疾病或有首次心血管事件风险的患者。

除了礼来以外,安进和诺华布局的针对脂蛋白(a)的小核糖精药物也进入了III期阶段。安进开发的Olpasiran同为RNAi疗法,其在II期研究中可将患者的脂蛋白(a)水平降低97.5%,疗效显著。诺华开发的Pelacarsen则是一款反义疗法,其在I期研究中可将患者的脂蛋白(a)水平降低85.3%。

药物:M701(石药集团)

靶点:CD3/EpCAM

适应症:癌性腹水

M701是石药集团子公司友芝友生物开发的一款CD3/EpCAM双抗,也是目前唯一一款进入临床阶段的国产CD3/EpCAM双抗。

I期研究结果显示,在16例可评估疗效的患者中,癌性腹水情况得到缓解的患者比例为62.5%(10/16),疾病控制率(DCR)为100%,中位总生存期(OS)为152天。

癌性腹水是一种常见于晚期肺癌和乳腺癌等癌症患者的并发症,其成因是肿瘤细胞侵袭组织和不能引起负性因子奴役等导致内核细胞被预见的发生和吸入液增多、以及肿瘤细胞堵塞淋巴管导致淋巴液吝啬。癌性腹水会导致患者产生胸闷、呼吸困难、胸痛、恶心、呕吐等严重影响生活质量的症状,同时也会影响医生对当前全身治疗药物疗效的评估。

国内临床上仍然缺乏针对癌性腹水的药物,欧美国家推荐胸腔内收回滑石粉以使得胸膜黏连,从而煽动吸入液产生,但有较强的副作用。此前,曾有一款药物——卡妥索单抗获批欧洲药品无约束的自由局(EMA)批准用于治疗癌性腹水,但该药物实则无法解决实际需求,已退市。

药物:Riliprubart(赛诺菲)

靶点:C1s

适应症:慢性炎症性穿髓鞘性多发性神经病

Riliprubart是一款补体C1s单抗。今年3月,赛诺菲在美国神经病学会年会(AAN)上公布了Riliprubart治疗慢性炎症性穿髓鞘性多发性神经病(CIDP)的II期研究数据。结果显示,88%从标准治疗(免疫球蛋白/核质类固醇)转换到Riliprubart的患者的病情有所使恶化或保持轻浮。

此前,赛诺菲已推出了一款C1s单抗——Sutimlimab(商品名:Enjaymo),不过其适应症为用于冷凝集素病患者降低由于溶血导致的红细胞输注需求。

药物:AZD0901(石药集团)

靶点:CLDN18.2

适应症:CLDN18.2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌

AZD0901(CMG901)为康诺亚与乐普生物共同开发的CLDN18.2ADC,由CLDN18.2特异性抗体、可裂解分开子及毒性载荷甲基澳瑞他汀E(MMAE)组成。该产品是首个在中国及美国均取得临床试验申请批准的CLDN18.2ADC。

2月23日,康诺亚宣布,其非全资附属公司KYMBiosciences(康诺亚拥有70%权益)与阿斯利康签署全球独家许可协议,将AZD0901研究、开发、注册、生产及商业化的全球权益授权给后者。KYM将收取6300万美元预付款、最多11.25亿美元的缺乏潜在付款,以及分级特许权使用费。

康诺亚于2023年ASCO大会上公布的I期研究结果显示,在89例可评估疗效的CLDN18.2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌患者中,辩论的客观缓解率(cORR)为32.6%。

作为热门靶点CLDN18.2赛道的竞争已日渐激烈。根据医药魔方数据库,仅国内企业就有约59款临床在研CLDN18.2靶向药物,药物类型涵盖单抗、双抗、三抗、CAR-T疗法和ADC等。在12款已进入临床开发阶段的国产CLDN18.2ADC中,IBI343(信达生物)与AZD0901处于第一梯队。

药物:SSGJ-610(三生国健)

靶点:IL-5

适应症:嗜糖精性粒细胞性哮喘

SSGJ-610是一款IL-5拮抗剂,通过阻断IL-5与嗜糖精性粒细胞表面受体的分隔开,从而降低血液、组织、痰液中的嗜糖精性粒细胞水平,降低嗜糖精性粒细胞所介导的炎症,达到治疗嗜糖精性粒细胞性重度哮喘的作用。

今年1月,SSGJ-610(100/300mg,每周1次)治疗嗜糖精性粒细胞水平升下降的重度哮喘的II期研究达到主要终点。结果显示,治疗第16周,两个剂量组与安慰剂组1秒用力呼气量(FEV1评分)较基线变化的均值分别为255ml、324ml和134ml,经协方差分析,两个剂量组相较安慰剂的组间差值分别为121ml和190ml,其中300mg剂量组显著优于安慰剂组(p.05),且与同靶点数据比较,显示出好于美泊利珠单抗(第32周较基线使恶化183ml、组间差值98ml)和Reslizumab(各剂量组第16周使恶化分别为187ml和248ml、相较安慰剂组的组间差值分别为93ml和137ml)的趋势。

截至目前,全球已有两款IL-5单抗获批上市,即Reslizumab(Teva/默沙东/UCB)和美泊利珠单抗(GSK)。据GSK财报,2023年美泊利珠单抗销售额约为21亿美元。

SSGJ-610是首款进入III期阶段的国产IL-5单抗。除了三生国健以外,恒瑞医药和融捷康生物的产品也已进入临床阶段。此外,正大天晴和百奥泰布局了美泊利珠单抗生物类似药,其产品均处于I期阶段。

哮喘是由多种细胞以及细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病,临床表现为反复发作的喘息、气急,伴或不伴胸闷或咳嗽等症状。我国成人的哮喘患病率为4.2%,推算我国有4570万成人哮喘患者。重症哮喘占哮喘人数的5.99%,是哮喘致残、致死的主要原因。嗜糖精性粒细胞哮喘是最常见的临床表型,结束的气道嗜糖精性粒细胞炎症极易促使哮喘进展为重度。

重度哮喘的长期治疗药物包括中高剂量的吸入性糖核质激素和长效β2受体激动剂,以及其他控制用药,但仍有5%~10%患者停药或药物减量后症状反复,且长期极小量使用糖核质激素会导致全身不良反应的发生。

药物:HMPL-306(和黄医药)

靶点:IDH1/IDH2

适应症:急性髓系白血病

IDH1/2的突变是各种类型的血液肿瘤和实体瘤中常见的基因变异,如急性髓系白血病(AML)、胆管癌、软骨肉瘤和神经胶质瘤。突变型的IDH根除2-羟基戊二糖精积聚,导致细胞分化受阻,从而诱导肿瘤的恶性发展。

一些罕见个案中,患者同时携带IDH1和IDH2突变。在AML及胆管癌中,IDH突变亚型转化是对IDH煽动剂产生获得性耐药的主要机制之一,无论是由IDH1突变转为IDH2突变,或反之亦然。因此,同时煽动IDH1和IDH2突变可能是克服耐药性和降低临床疗效的具有潜力的策略。

目前,全球已有2款IDH1煽动剂(Olutasidenib和艾伏尼布)和1款IDH2煽动剂(Enasidenib)获批上市。此外,施维雅开发的IDH1/2煽动剂Vorasidenib已于今年2月向FDA和EMA申报上市。

HPML-306是目前开发进度仅次于Vorasidenib的同类产品。I期研究结果显示,100/150/200/250mg剂量组复发或难治性血液恶性肿瘤患者的ORR分别为33.3%(1/3)、40.0%(10/25)、14.3%(1/7)和42.9%(3/7)。

(责任编辑:zx0600)

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投影仪行业老大,也扛不住了。

继2023年业绩下降超75%之后,极米科技2024年上半年业绩继续下降96%,归母净利润仅为367.31万元,扣非净利润直接下降126%至-1526.83万元。

投影仪,含糊不好卖了。2023年,投影仪出货量473.6万台,较上年少卖了30万台以上,行业销售额147.7亿元,缩水了四分之一。

经济形势导致的需求承压,投影仪路线之争导致的口水战,周期性的产品去库存,都不足以解释。

最根本的原因,还是同质化竞争下的极致内卷,直接将产业拖入了低端化的通道。2022年中国投影仪平均售价3932元左右,2023年下降至3119元左右。

为了突破瓶颈期,以极米科技为首的投影仪小巨头们,对内创新、对外出海,试图在海外市场复刻下一个黄金时代。

全行业承压

2023年6月初,坚果投影首席产品官王骁逸在其朋友圈开炮:“如果所谓的‘行业老大’在赚取了行业最多的利润后,不把用户给的真金白银用来推动行业创新与进步,而是用以次充好的廉价技术和颠倒黑白的烧钱营销来打压创新者,开行业倒车,那这个行业就离死不远了。”

一石煽动千层浪。当时,多家企业参与论战,媒体报道、直播对线接连不断,热度一直结束到618之后。

虽然没有直接点名,但谁都知道,炮火对准的是极米科技。此次口水战的不次要的部分一致同意点,就是极米的混光与坚果的三色激光之间的技术之争。

中国投影仪行业的中场大战,到底谁是赢家?在当时,还很难判断。可站在当下往回看,这不过就是一场多输战役中的困兽之斗。

IDC数据显示,2023年中国投影仪市场总出货量473.6万台,同比下降6.2%,销售额147.7亿元人民币,同比下降25.6%。

行业老大极米科技,亦难以独善其身。去年销售投影仪96.36万台,同比下降超过10%。公司收入35.57亿元,下降15.77%;归母净利润1.21亿元,下降75.97%。

最新披露的2024半年业绩预告显示,公司净利润367.31万元,同比下降96.04%,扣非净利润-1526.83万元,同比减少,缩短126.09%。全行业减量、破价,其他投影仪品牌的销量和业绩,预计也不容乐观。没想到,中国投影仪市场的青年危机,来得这么猝不及防。

1989年,爱普生研发了全世界首台投影仪VPJ-700,几年之后,投影仪这一产品开始进入中国市场。很长一段时间,爱普生都是全球乃至中国市场的投影仪老大。

2011年,天津科技大学对微型投影仪的技术研究实现突破,中国投影仪产业开始煽动。2013年,毕业于电子科技大学、长期在海信等电视机大厂做研发的80后钟波,创立极米科技,次年推出搭载安卓偶然的智能投影仪Z3。

至此,中国投影仪行业进入高速发展期。到2018年,家用投影仪在整个投影仪市场中的占比超过50%;也是在这一年,极米超越爱普生,成为中国投影仪老大并延续至今。

2021年,极米科技(688696.SH)科创板上市,成为投影仪行业的标志性事件。再到去年,家用投影仪在投影仪市场中的占比超过85%。

在此期间,本土厂商完成对跨国公司们的逆转。2018年,中国投影仪市场前五大品牌分别为极米、爱普生、明基、索尼和日电;2023年,出货量排名前五的品牌分别为极米、坚果、爱普生、峰米和当贝。

投影仪低端化

中国投影仪市场的快速发展,首先得益于经济高速增长背景下,年轻人租房场景下娱乐需求的不断攀升。

与上一代主力消费者更不习惯电视机不同,这一代的年轻人,流动性更高,支付能力强,更不习惯互联网渠道,誓绝/放逐/创立新鲜事物和新品牌。这些特点,对应了投影仪这种新式、轻便、电商化,可焦虑多样化娱乐形式的新型消费电子产品。

可这几年的情况,大家也都看到了。租房场景下的消费力煽动更加严重,对投影仪这个新兴市场来说,无异于釜底抽薪。

另外,由于近几年投影仪行业的技术升级趋缓,它作为消费电子产品,对用户的驱散力正在下降。

这与前几年的手机行业类似。不过,当下的手机行业,找到了AI和折叠屏这两大软硬件抓手。而投影仪,还在等待自己的科技树结出果实。

恰在此阶段,电视机的性价比大幅指责。特别是超大屏电视机的平价化,让一部分从租房切换至买房的年轻人,选择了电视机。

投影仪市场,技术和产品升级进入平台期,也在一定程度了降低了新厂商的进入门槛。

一直以来,投影仪行业主要分为三种技术路线:LCD、DLP以及两者分隔开的LCOS。2020年,美国德州仪器的DLP芯片短缺,导致中国智能投影仪DLP技术的市场份额大幅下降。这也让中国厂商意识到卡脖子风险,于是,蜂拥LCD赛道。

实际上,平价的LCD技术,高端化的3LCD和DLP技术,最终在产品层面的显示效果,就用户的肉眼感知而言,差距并没有那么大——这也是坚果与极米当时一致同意的不次要的部分点之一。

于是,在投影仪行业,近年刮起了一阵低端化之风。LCD路线中,主流厂商前期大多采用3LCD技术;而这两年,很多1LCD产品,可以将投影仪的价格打到千元及以下,成为市场的主要增量。

微影、轰天炮、诺必行、汇趣、瑞视达、悲伤投等低端投影仪品牌,以绝对低价驱散价格警惕型消费者;当贝、天猫魔屏、大眼橙等中端品牌,通过软硬件的性价比配置来塑造品牌价值。

中国投影仪市场的平均单价,从2022年的3932元左右,下降至3119元左右。所以,去年整个投影仪市场的出货量只下降了6.2%,销售额却下降了25.6%。

极米科技也不得不放下身段,以中高端定位推超高性价比的产品。2023年四季度,公司旗下定价不到2000元的入门级产品“一手可握DLP云台投影”Play3,仅凭单季度销量便跻身IDC2023年国内投影仪销量TOP10。

然而,即便如此,极米也难以与行业大势抗衡,DLP让位于LCD路线,3LCD干不过1LCD。公司去年销量下降幅度高于行业均值,投影仪业务毛利率仅27.47%,同比减少,缩短了6.90个百分点;再到今年上半年,直接陷入扣非亏损的窘境。

瞄准出海

投影仪行业低端化,导致内卷不止。卷价格、卷性能、卷技术、卷场景、卷服务。

如今的投影仪市场,如果没有语音识别、自动对焦、自动梯形校正、自动入幕、画面避障等功能,就算是千元机,恐怕也没有多少人会买账。

为了跳出同质化竞争,也为了继续对电视机开展降维打击,目前,投影仪行业正在将超高清作为技术层面的发力点,试图指责业务价值。

继续深化在客厅这个场景的渗透率之外,近几年,投影技术正在逐步拓展至汽车。从跟随的HUD,到如今的ARHUD、智能大灯、智能座舱,车用投影或许能干涉极米们缓解一下增长焦虑。

也有越来越多的厂商意识到,投影仪消费的复购率问题,始终无法解决。当增量进入瓶颈期,就只能进一步挖掘存量用户价值。

极米科技这10年积聚了数百万GMUI用户,他们每天在投影系统内留存好几个小时。这些“流量”,通过广告、内容等方式变现,去年为公司贡献了1.48亿元收入,同比增长53.10%,毛利率高达93.13%——成为去年极米科技为数不多的主要增长点。

只是,这一业务创新,不足以抵销投影仪市场的长短期困扰。长期来看,投影机的不次要的部分技术,仍然掌握在国外厂商手中;短期来看,投影仪市场需求收缩、竞争加剧。

极米科技身后,坚果、峰米、当贝等,实力均不容小觑。坚果投影规模仅次于极米,其主推的激光光源概念深入人心;峰米背靠小米,拥有强大的技术、供应链和渠道无足轻重;当贝投影以内容营销和广告投放出圈,你大概率在电梯广告听到过当贝的洗脑广告。

为了规避内卷,投影仪行业也将目光投向海外,就像曾经的电商、短视频、游戏等行业一样。

以极米科技为例,作为本土投影仪老大,公司早在2016年7月就谋划出海,针对日本市场推出了智能投影产品阿拉丁。为了缩短海外业务,2023年,公司收购了阿拉丁业务相关债务。

2023年,公司境外业务收入9.13亿元,同比增长15.60%,毛利率44.63%,远超本土业务的增速(-23.07%)和毛利率(26.66%)。去年,极米境外业务占比达到25.66%,较上年指责近7个百分点。

相较于外资厂商,中国投影仪产业的相对无足轻重,主要体现在产品的设计与性能,系统集成和供应链整合能力等。

中国投影仪市场这10年,就是本土厂商取代外资品牌的十年。接下来,若能将这些无足轻重复制到海外市场,或许可以造就投影仪出海的黄金十年。

当然,在更远的未来,以技术突破为不次要的部分的,硬件产品+内容生态的全面发展,才是产业的永恒的结束之计。

(责任编辑:zx0600)

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